สำนักงาน ตั้งอยู่ ณ จังหวัดสงขลา มีเขตพื้นที่รับผิดชอบ ๕ จังหวัด คือ สงขลา สตูล ปัตตานี ยะลา และนราธิวาส มีหน่วยงานในความดูแลประกอบด้วย ฝ่ายบริหารงานทั่วไป กลุ่มโบราณคดี กลุ่มอนุรักษ์โบราณสถาน พิพิธภัณฑสถานแห่งชาติสงขลา พิพิธภัณฑสถานแห่งชาติสตูล หอจดหมายเหตุแห่งชาติเฉลิมพระเกียรติสมเด็จพระนางเจ้าสิริกิติ์ พระบรมราชินีนาถ สงขลา หอจดหมายเหตุแห่งชาติเฉลิมพระเกียรติสมเด็จพระนางเจ้าสิริกิติ์ พระบรมราชินีนาถ ยะลา หอสมุดแห่งชาติกาญจนาภิเษก สงขลา หอสมุดแห่งชาติวัดดอนรัก สงขลา หอสมุดแห่งชาติเฉลิมพระเกียรติสมเด็จพระนางเจ้าสิริกิติ์ พระบรมราชินีนาถสงขลา