ก่อนที่เมืองจะร้างลงอาจเกิดจากการสร้างชุมชนใหม่ตามชายฝั่งทะเล (ในอดีต) ขึ้นมาแทนที่ เช่น ชุมชนโบราณนครชัยศรี ในจังหวัดนครปฐม ชุมชนโบราณทุ่งเศรษฐี ในจังหวัดเพชรบุรี หรืออาจเนื่องมาจากปัญหาภายในของเมือง เช่น การเปลี่ยนเส้นทางเดินของแม่น้ำ หรือโรคระบาดครั้งใหญ่ ในราวพุทธศตวรรษที่ 17 – 18 ก็พบหลักฐานที่แสดงว่ามีการตั้งถิ่นฐานของชุมชนขนาดใหญ่บริเวณกลางที่ราบลุ่ม ระหว่างแม่น้ำท่าคอยและแม่น้ำสุพรรณบุรี ในเขตอำเภอสามชุกที่เรียกกันว่าโบราณสถานเนินทางพระที่แสดงถึงอิทธิพลวัฒนธรรมจากอาณาขอม
ซึ่งเจริญรุ่งเรืองอยู่ในขณะนั้น

สมัยอยุธยาเกิดศูนย์กลางแห่งใหม่ขึ้นบริเวณลุ่มแม่น้ำสุพรรณบุรีซึ่งปรากฏชื่อในจารึกสมัยสุโขทัยว่าสุพรรณภูมิและต่อมาในสมัยต้นกรุงศรีอยุธยาจึงปรากฏนามที่ใช้เรียกว่า สุพรรณบุรี เป็นครั้งแรกในเอกสารประวัติศาสตร์ สมัยอยุธยา
กล่าวถึงขุนหลวงพะงั่ว ผู้ครองเมืองสุพรรณบุรี ซึ่งมีความสัมพันธ์ทางเครือญาติกับสมเด็จพระรามาธิบดีที่ 1 (พระเจ้าอู่ทอง) ปฐมกษัตริย์แห่งกรุงศรีอยุธยา ซึ่งต่อมาได้ขึ้นครองราชเป็นกษัตริย์แห่งกรุงศรีอยุธยาอันถือเป็นจุดเริ่มต้นของพระมหากษัตริย์ราชวงศ์สุพรรณภูมิที่ได้ปกครองกรุงศรีอยุธยาต่อเนื่องมา
ตั้งแต่ พ.ศ.1913 (ยกเว้น ช่วง พ.ศ.1931 – 1952)
จนถึง พ.ศ. 2112กระทั่งเมืองสุพรรณบุรีได้เสื่อมสลายลงไปพร้อมกับ การเสียกรุงศรีอยุธยาแก่พม่าใน พ.ศ.2310 จากนั้นเมื่อเกิดศูนย์กลางแห่งใหม่ขึ้นที่กรุงธนบุรีและกรุงรัตนโกสินทร์ เมืองสุพรรณบุรีจึงถือเป็นเมืองชั้นนอก และเป็นเขตที่พระราชทานให้เป็นที่อยู่อาศัยของกลุ่มคนเชื้อสายเขมร และลาวต่าง ๆ ที่ถูกกวาดต้อนมาจากหัวเมืองต่าง ๆเมื่อประกอบกันเข้ากับกลุ่มชาติพันธุ์ที่อาศัยมาแต่เดิมและผู้ที่อพยพเข้ามา ทำกิน ทำให้จังหวัดสุพรรณบุรีในวันนี้เป็นดินแดนที่มีความหลากหลายทางวัฒนธรรมแห่งหนึ่งในประเทศไทย