พิพิธภัณฑสถานแห่งชาติ ศิลป์ พีระศรี อนุสรณ์ จัดตั้งขึ้นตามโครงการพิพิธภัณฑ์ศิลป์ พีระศรี อนุสรณ์ โดยความร่วมมือระหว่างบรรดาลูกศิษย์และผู้ใกล้ชิดศาสตราจารย์ ศิลป์ พีระศรี เพื่อรำลึกถึงเกียรติคุณของท่านในฐานะผู้ให้กำเนิดการศึกษาศิลปะสมัยใหม่ ศิลปะร่วมสมัยในประเทศไทย และผู้ก่อตั้งมหาวิทยาลัยศิลปากร ทำพิธีเปิดอย่างเป็นทางการเมื่อวันที่ 15 กันยายน พ.ศ.2527 ซึ่งตรงกับวาระวันคล้ายวันเกิดครบรอบ 92 ปี ของศาสตราจารย์ ศิลป์ พีระศรี โดยฯพณฯ ชวน หลีกภัย รัฐมนตรีว่าการกระทรวงศึกษาธิการในสมัยนั้นให้เกียรติมาเป็นประธาน จากนั้นจึงมอบหมายให้กรมศิลปากรเป็นผู้ดูแลรับผิดชอบและบริหารจัดการ จนกระทั่งได้รับการจัดตั้งเป็นพิพิธภัณฑสถานแห่งชาติ ศิลป์ พีระศรี อนุสรณ์ เมื่อพ.ศ.2530 ปัจจุบัน สังกัดสำนักพิพิธภัณฑสถานแห่งชาติ กรมศิลปากร ในเครือพิพิธภัณฑสถานแห่งชาติ หอศิลป

ภายในจัดแสดงนิทรรศการถาวร โดยแบ่งการจัดแสดงออกเป็น 2 ส่วน ส่วนแรก ห้องชั้นนอก (บริเวณประตูทางเข้า) จัดแสดงผลงานจิตรกรรม ประติมากรรม และภาพพิมพ์ ของบรรดาลูกศิษย์ผู้ใกล้ชิด เช่น นายเฟื้อ หริพิทักษ์ นายประยูร อุลุชาฎะ นายชลูด นิ่มเสมอ นายจำรัส เกียรติก้อง นายเขียน ยิ้มศิริ นายสวัสดิ์ ตันติสุข นายทวี นันทขว้าง เป็นต้น ผลงานส่วนใหญ่เป็นงานศิลปกรรมในยุคเริ่มแรกของศิลปะร่วมสมัยในประเทศไทย ซึ่งดำเนินรอยตามแนวทางการสร้างสรรค์ศิลปะตามหลักวิชาการที่ศาสตราจารย์ ศิลป์ พีระศรี เป็นผู้วางรากฐาน

ส่วนที่สอง ห้องชั้นใน จัดแสดงเครื่องมือเครื่องใช้ของศาสตราจารย์ศิลป์ พีระศรี ซึ่งประกอบไปด้วย โต๊ะทำงาน เก้าอี้ เครื่องพิมพ์ดีด เครื่องเล่นแผ่นเสียง เครื่องมือปั้น ข้าวของเครื่องใช้ส่วนตัว โดยจำลองบรรยากาศโต๊ะทำงานดั้งเดิมเช่นเดียวกับเมื่อครั้งที่ศาสตราจารย์ศิลป์ พีระศรี ยังมีชีวิตอยู่ ตลอดจนแบบร่างอนุสาวรีย์และประติมากรรมชิ้นสำคัญ เช่น แบบร่างพระบรมรูปรัชกาลที่ 6 แบบร่างพระศรีศากยทศพลญาณ พระประธานพุทธมณฑล และต้นแบบพระเศียรรัชกาลที่ 8 เป็นต้น นอกจากนี้ยังมีหนังสือหายากซึ่งเป็นหนังสือที่ศาสตราจารย์ศิลป์ พีระศรี ใช้สำหรับค้นคว้าข้อมูลเกี่ยวกับศิลปะตะวันตก ให้บริการแก่ผู้มาเยี่ยมชมภายในห้องจัดแสดง