พิพิธภัณฑสถานแห่งชาติ ร้อยเอ็ด ถือกำเนิดขึ้นครั้งแรก ตามดำริของศาสตราจารย์ ดร.ก่อ สวัสดิ์พาณิชย์ ซึ่งต้องการที่จะจัดตั้งพิพิธภัณฑ์เพื่อเก็บรักษา และจัดแสดงเรื่องราว เกี่ยวกับศิลปหัตถกรรม อีสาน โดยเฉพาะเรื่องราวของผ้าไหมและผ้าพื้นเมืองประกอบกับในช่วงเวลานั้นกรมศิลปากรมีนโยบายในการจัดตั้งพิพิธภัณฑสถานแห่งชาติประจำเมือง ดังนั้นจึงได้มีการนำเอาแนวความคิดทั้งสองส่วน มาผสมผสานกัน ทำให้เกิดพิพิธภัณฑสถานแห่งชาติ ร้อยเอ็ด ซึ่งเป็นพิพิธภัณฑสถานแห่งชาติที่จัดแสดงและรวบรวมเรื่องราวที่น่ารู้ของจังหวัดร้อยเอ็ดไม่ว่าจะเป็นภูมิศาสตร์ ทรัพยากรธรณี โบราณคดี ประวัติศาสตร์ บุคคลสำคัญ วิถีชีวิต ประเพณี และศิลปหัตถกรรม

พิพิธภัณฑสถานแห่งชาติ ร้อยเอ็ด เริ่มดำเนินการจัดตั้งมาตั้งแต่ ปีงบประมาณ ๒๕๓๖ ต่อเนื่องจนกระทั่งปี ๒๕๔๐ จึงแล้วเสร็จสมบูรณ์โดยใช้ งบประมาณทั้งสิ้นกว่า ๔๑ ล้านบาท และมีพิธีเปิดอย่างเป็นทางการเมื่อวันที่ ๒๐ มีนาคม ๒๕๔๑ โดย สมเด็จพระเทพรัตนราชสุดาฯ สยามบรมราชกุมารี เสด็จเป็นองค์ประธานในพิธี

กล่าวได้ว่าพิพิธภัณฑสถานแห่งชาติ ร้อยเอ็ด เป็นพิพิธภัณฑสถานแห่งชาติประจำเมืองที่เปิดบริการเป็นแห่งแรก และมีลักษณะการจัดแสดงที่นำเอาระบบการควบคุมสภาวะแวดล้อมภายในอาคารและเทคนิคพิเศษต่าง ๆ มาใช้ไม่ว่าจะเป็นการจัดทำ ฉากชีวิตชาวจีนในเมืองร้อยเอ็ดขนาดเท่าจริง การใช้ระบบนำเสนอข้อมูลด้วย คอมพิวเตอร์มัลติมีเดีย หรือการควบคุมอุณหภูมิ แสง สี และเสียง ภายในอาคาร นับได้ว่าเป็นพิพิธภัณฑสถานแห่งชาติที่มีความทันสมัยและน่าสนใจแห่งหนึ่งของประเทศ